Yazar ve çevirmen. Üsküdar'da doğdu; gençlik yıllarını burada geçirdi. İlk edebi eseri 1895'te yayımlandı. Aynı yıl Paris'e gitti; Sorbonne'da edebiyat ve felsefe derslerini takip eti. İstanbul'a ancak 1908'de, Meşrutiyet ilan edilince kesin dönüş yaptı. Yazarlık kariyerinin bu en verimli yıllarında kaleme aldığı öykü, deneme ve romanlarında, kadın hakları ve kadınların toplumsal yaşamdaki konumlarına geniş yer ayırdı. Yazıları ve çevirileri Fransızca ve Ermenice dergi ve gazetelerde yayımlandı.
24 Nisan 1915'te, Ermeni aydınlarının çıkarıldığı ölüm yolculuğundan bir hastanede saklanarak kurtuldu. Bir süre Bulgaristan'da kaldıktan sonra Bakü'ye geçti; Ermeni mülteci ve yetimler için yardım faaliyetlerine katıldı.
Hayatı boyunca şiirler, fıkralar, romanlar, hikayeler ve tiyatro oyunları kaleme alan Zabel Yesayan’ın hayatı ve fikirleri diğer dört kadın yazarla birlikte “Bir Adalet Feryadı” isimli çalışmada, Lerna Ekmekçioğlu ve Melissa Bilal’in editörlüğünde 2006 yılında Aras Yayınları tarafından yayınlandı. Yesayan’ın Yıkıntılar Arasında isimli eseri yine Aras Yayınları tarafından Türkçe olarak yayınlandığı gibi Silahdarın Bahçeleri isimli romanı ise Belge Yayınları’ndan çıktı.